Au XVIe siècle, la dynastie Ming règne sur le vaste empire de Chine. Au cours d'une purge impitoyable, les Templiers éliminent tous les membres chinois de la Confrérie des Assassins, à l'exception d'une jeune femme nommée Shao Jun. Après une période d'exil, elle regagne sa terre natale, déterminée à venger ses camarades. Elle se rend à Pékin dans l'espoir d'y récupérer le coffret que lui avait confié son mentor italien et de faire évader Qijie, son amie d'enfance devenue impératrice.

En vérité, c'est Lisa, la descendante contemporaine de Shao Jun, qui revit ces événements gravés dans ses gènes à travers une machine appelée Animus. Après avoir pesé le pour et le contre, elle décide de poursuivre son traitement pour mieux comprendre ce qui est arrivé à son ancêtre. Elle devra alors affronter le Dr Kagami, un membre de l'Ordre des Templiers qui se sert d'elle pour découvrir où est caché le coffret... Les Assassins de l'ère contemporaine passent enfin à l'action !